1.放大工艺的基本注意事项
2.安全：惰性气体可降低风险
安全起见，反应通常在氮气保护下进行，可以排除氧气和水的进入，还可以降低氧气和诸如氢气、丁烷、磷化氢之类的活性气体的浓度。例如，氧化时使用或产生的氧气可导致游离在反应体系上方的溶剂蒸气燃烧，而反应器顶部的氮气可以将氧气的浓度稀释至低于6%~10%。由于氢气在空气中的可燃性是4%~75%，几乎所有氢气的释放都具有潜在的点燃风险。在反应表层通入非常缓慢的氮气流，或在密封容器中有微小压强的氮气被称为“氮气层”。
除去溶解氧气的方法有许多种。氢化反应器需要先抽真空再通入氮气，这个操作需要重复4~5次直到剩余的氧气量足够低为止。对于某些操作，尤其是组分易发生热分解的反应，边搅拌边通入氮气流（或实验室所用的氩气）是有效而且合适的。如果脱氧操作很重要的话，那么最有效的操作包括加热至回流，然后再氮气条件下冷却。高温会降低氧气在醇水溶液或其他溶剂中的溶解度。在重要的脱氧操作中，水相反应可以使用溶解氧探针进行氧气监测，而对于在有机溶剂中进行的反应可以测量容器顶部的氧气含量。
尾气吸收的方法：
比如：使用PEG二甲醚、乙醇胺或甲基二乙醇胺吸收二氧化碳和硫化氢。
实际操作中倾向于使用非挥发性化合物中和尾气。
比如：HCN和其他有毒的挥发酸可以直接通入碱性水溶液中，以非挥发性盐的形式存溶液中。（在pH 13~14条件下使用NaOCl来分解氰化物。）挥发性的中性化合物，例如反应中由正丁基锂生成的丁烷，可以通过氮气流被移除热氧化器进行处理。
在放大时和氩气相比更倾向于使用氮气，因为氩气更昂贵。在实验室中更倾向于使用氩气是因为它的密度比空气更大，可以使反应中的空气被除去。同时，氮气有时会与设备和化合物进行反应，例如氮气可以被钒和钼的配合物固定和裂解。
3.温度的控制
反应放热的情况可以从实验室调查和危险评价中得到，所放出的热量也可以用来加热反应达到所需的温度。例如，在室温下加热所放出的热量可以将反应器的温度升至所需要的范围，这种方法可行的前提是剂量控制的加料方式可控并且有足够的冷却能力来维持反应所需的温度。
通常，在多用途反应器中进行放大的优选温度范围是-40~120 ℃。当所需温度更低时要避免使用玻璃衬里的反应器，以防内衬玻璃在低温下破裂。在试点车间和生产车间中，哈氏合金反应器常用于低温反应，有时在反应器外围夹套增加一个额外装置，通过泵来循环干冰/丙酮。可以通过向反应器中加入液氮实现低温。低温和高温反应都可以在可有效控温的连续性反应器中进行。放大时生产过程中所设计的温度范围应该可以通过微小的监控调整来达到。合适的温度范围是±2 ℃。回流的温度操作是很方便的，温度范围因具体操作而各异。例如，5 ℃的温度范围可以用于提纯，但是结晶的最佳温度范围可能只有2 ℃。
注意：混合物的回流温度可能会随着反应组分的消耗和产生而改变。反应器中热混合物的温度会随着回流程度而变化，如在冷凝管中迅速冷却并滴回至反应器中，因此“加热至回流”的温度规定并不明确。
4.非均相工艺和搅拌问题
黏性流体或悬浮液会附着起始原料，从而不可避免地导致放大产生困难，毕竟在大型设备中很难使用长刮刀。在固定设备中开发一种能让所有反应物都流动起来的工艺条件是十分重要的。
在非均相和伪均相体系中有效混合是十分重要的。良好的搅拌对可重复、有效的工艺来说是十分必要的，相对于溶液，应该更多考虑的是非均相混合物的搅拌问题。气体应该在搅拌器下方由一个含足够小孔洞的装置通入形成小气泡，这样可以增大表面积使反应充分进行，但是孔洞也必须足够大以保证不会被反应中的任何固体所堵塞。通过鼓泡装置保持正压有助于防止堵塞。搅拌器应该达到良好的抽吸效应。例如，混合物应该垂直于搅拌桨的旋转平面。体密度远大于所用溶剂密度的固体可能很难悬浮于搅拌桨之上，此时最好选择一个低密度的反应物进行替代。
在实验室开发液液非均相反应的最佳条件会是一个挑战，实验室中的快速优化可能需要在每次实验中都使用相同的玻璃仪器和搅拌器，重复混合密度差异极大的溶剂。使用转速计测量搅拌轴的转速可能会有所帮助。在放大时，连续处理可以在快速滴加情况下控制反应温度，并且确保两种非常不同的溶剂的有效混合。
5.加料及混合问题
放大时固体按质量测量，液体可以按质量或体积来测量。在试点车间和生产车间很少直接在容器中称量固体和液体，尽管有时反应器会装在称量传感器上。大量的固体可以用类似于塑料袋的容器来进行测量，再将固体转移到反应器中，也会再使用少量溶剂洗涤容器壁上残留的固体来完成转移过程。放大时，固体（也包括液体）常用差量称重，直到质量的差值与所需称量的质量一致为止。称量液体时常常再加一个流量计或质量流量计，或用校正过的带刻度的容器称量所需的液体体积。通常，所设计的工艺应能允许一定的测量误差，液体约± 5%，固体约±2%。通过使用含更小量程的仪器，可以实现少量原料的更精确称量。
反应组分的缓慢扩散在放大时可能会产生大量的杂质。磁子可以把下面的固体搅碎成小颗粒以增大接触面积来促进反应的进行。高转速旋转的磁子可以通过滚动增加湍流。磁子中释放的铁可以催化反应。小试时搅拌的好与坏直到放大时使用机械搅拌才会被发现。
微观混合的问题可以通过快速加料和逆序加料法来预测到。短的加料时间应该被试验来确认有关放大和优化的任何可能。更长的加料时间也可以帮助预测放大时可能产生的任何副产物，许多信息可通过检测加料过程中的杂质分布来获得。实验室中，如果高速搅拌和低速搅拌下，或在快速加料和“常规”加料下，产率和杂质含量明显不一样，那么可能是微观混合在作祟。如果是这样的话，可以尝试一下逆序加料或者换用反应活性较低的原料。使用静态混合器的连续工艺可能是避免由微观混合产生杂质的最佳方式。
尽管有些反应看起来是均相反应，但是从微观角度上看并不是均相的。比如，在反应器或反应管外层中发生的层状共混并不能形成湍流。同样地，滴加试剂至反应物的表面会产生局部高浓度，如果快速反应发生的话，这样的微观混合就会导致杂质的产生。快速反应可能会导致瞬时pH值与测量pH值不一致。
在放大的后处理过程中，调节混合物的pH值时，反应物的介观混合一直是一个关注的点。加料流的最佳湍流和分布位置通常在反应器的下方和叶轮与轮壁之间的位置，而不是在混合物的漩涡中心，这样的“最佳位置”在每个反应器中都能找到。
快速可靠的反应通常需要湍流混合。在均相体系中，湍流程度通常由雷诺数（Re）来衡量。湍流混合发生在Re=1000的搅拌槽中，或是Re=3500的活塞反应器中。
Re与密度成正比，与黏度成反比。在搅拌容器中，Re值的大小取决于叶尖速度（与ND成正比）和叶轮直径，因此与D2成正比；在大型容器中，缓慢的搅拌速度可以产生湍流。在活塞流反应器中，Re与液体流的平均速度成正比，后者与保留时间（τ）成反比，因此当流速增加时湍流程度也增加，也可以理解成减小的τ。
微观混合的问题应该在实验室阶段进行认识，在初始阶段了解一个反应的特点比提高收率更为重要。在反应体系中应该要试着将反应物快速加入、慢速加入、分批加入或一次性加入，以快速或慢速的搅拌速度进行。这些试验可以进行小试，然后在检测后舍弃。
如果发现是由于微观混合的原因导致副反应发生，有许多可行的办法：
a. 加强搅拌；
b. 延长加料时间；
c. 稀释反应溶液；
d. 通过冷却或控制pH值使反应变温和；
e. 采用逆向加料法；
f. 使用活性更低的试剂，例如使用醋酐代替乙酰氯；
g. 使用连续操作法。尽管最初可能需要一些时间来搭建设备及找到最佳浓度、温度和流速，连续操作往往最终被证明是最稳定的一种方法。
由于在大型容器中转移热量的速度很缓慢，所以加料时间需要延长。如果加料时放热不剧烈，那么可以加快加料，尤其是将试剂加入到冷却的混合物中以及反应温度允许升高到期望的范围时。在放大时进行快速加料的前提是，必须知道会产生多少热量，以及在这个反应条件下是否可以将温度控制在所需的范围内。
通常比起装载固体来说，装载液体试剂和溶液更为简单。装载固体涉及的一个问题就是所有的固体也许不能全部转移至反应器中。装载液体试剂时通常需要用少量的溶剂将残留的液体试剂洗涤至反应器中，比如溶液可以用实验室制备时用的95%的溶剂量来配制，剩下的5%用来完成全部液体试剂的转移。
放大时会使用更多专业设备来装载固体，包括alpha-beta阀、蝶形阀门、星形阀门或其他。在反应器上方安装加料手套箱可用于对水分或氧气敏感的试剂加料。
放大时通入气体也需要专业设备，这是基于减少气体泄漏危险的考虑。为防止危险气体如氢气和氟气的泄漏从而保护员工和设备，用于通入这些气体的管道可能会装入至密封线或密封管道内。装入37%的浓盐酸比从气缸中通入HCl气体更方便。
6.溶剂的选择
放大过程中需要预防静电的积聚和释放，静电作用必须被消除。从塑料袋中或通过塑料斜槽加固体都会产生静电，而这种静电作用会点燃反应器中的溶剂蒸气。因此，在固体料加入至反应器中后溶剂通常在氮气氛围下加入。无氧气的反应器可能会损坏或出现凹痕。有机溶剂尤其是有偶数碳直链分子结构的溶剂，极易产生静电。为了增加溶剂的导电性，可以在有机溶剂中加入抗静电剂如StatsafeTM 5000，可将溶剂的电导率增加至至少2000 pS/m。加入少至1~5 mg/L的抗静电剂和加入20%体积的含氧溶剂（如MEK，即甲乙酮）一样有效，加入这样的试剂利大于弊。
在每一个操作中加入的溶剂量都应该尽可能少，因为溶剂的使用会增加原料和处理废弃物的成本、增长生产时间。初始研发时反应浓度控制在0.3~0.4 mol/L为好，研发结果会告诉我们是否可以有效地提高浓度。为了减少二聚反应和进行相对缓慢的分子间反应，需要采取更稀的浓度。浓度更高的条件对一锅法比较有利。低黏度混合物是达到良好的质量和热量转移所需要的。
如果需要使用多种溶剂，那么尽可能少使用溶剂以简化溶剂回收过程。需要改变溶剂时，用高沸点溶剂带走低沸点溶剂；或在存在共沸物的情况下，溶剂交换速度可加快。如果需要使用两种溶剂，进行挑选以减少可能的杂质。例如，为了减少酯交换反应的副产物，用乙酸乙酯萃取再用乙醇/水重结晶，或用乙酸异丙酯萃取再用异丙醇/水萃取。
在某些情况下可以使用最小体积和最大体积的概念：容器的最小搅拌体积Vmin和容器能承载的最大体积Vmax，或者是工艺或反应器中最小或最大溶剂：底物比例（L/Kg）。在淬灭后或萃取过程中会经常需要优化溶剂的最大使用量Vmax。如果在反应中Vmax远大于Vmin，釜的标准会难以制定。为了能在设备线内进行放大，在给定的容器内Vmax：Vmin比例应不大于5:1。在R2D2反应器？中，生产过程中Vmin即容器的最小搅拌体积可以达到10%的容器体积大小，而后续的操作体积会升至50%。原则上反应可以最初的两倍规模进行，而且反应器应可以同时适应Vmax和Vmin。
通常情况下，为了降低Vmin，所有的溶剂使用量都应该减少。最小体积应该要考虑的关键问题是保证固体能够完全溶解、良好的热量和质量转移、最少的副反应、准备阶段的拆分、有效的提取和可靠的重结晶。并不是所有这些最小体积都是充足的。比如，如果干扰重结晶的杂质在前面的处理中已除去，产物会更容易结晶。保险起见，加入少量过量的溶剂始终是个好主意。
可以使用软件来预测最佳的溶剂组成以及减少研发工作。
当评估一条NCE路线时，需要确保：
a. 关于试剂和起始原料的任何安全问题；
b. 产率最低的步骤和工艺上的问题；
c. Vmax最大和产率最低的步骤。
7.简单的工序
通常工业上更喜欢简单的工序，有着最少的重复步骤和反应过程中的监控（IPCs）。例如，工业上更喜欢用超过8 h的时间来缓慢通入HCl溶液以在反应中获得更好的结果，而不会选择一道pH值需要监控并且每隔15 min手动调整pH值的工艺。这种平缓的酸化过程对于通过调整pH值来使产物结晶的反应来说很有用。后处理时也需要简单的工艺，比如，如果使用TMT需要一种以上的处理方式才能将Pd除至要求的浓度，那么这时应该去尝试另外一种除Pd的方式。简单的工序也会有风险，如果过分简化，或许无法足够稳定地正常操作。
在研发实用后处理过程中会研究溶剂和共沸物沸点上的差别。当需要改变溶剂时，比如从萃取的溶剂换成重结晶的溶剂，用高沸点溶剂替换低沸点的溶剂比反过来的顺序更容易。例如，如果产品是在乙醇中重结晶，那么在除去溶剂时使用甲叔醚比用甲苯所需时间更少，出于这个原因萃取时更倾向于使用低沸点溶剂。通常为了达到良好的萃取效果，先将反应体系浓缩至最小搅拌体积，再加入低沸点溶剂，最后继续浓缩直至目标体积。可能会需要再次浓缩至最小体积，再加入另一批低沸点溶剂。通过不断蒸馏来除去溶剂的方法需要更少的溶剂，因此也可以潜在地减少溶剂废弃物和回收溶剂所需的工序。在第一次浓缩去除溶剂之后，在蒸馏除去溶剂的同时加入替换的溶剂。如果残留溶剂的量很重要，可以使用GC方法进行检测。当高沸点溶剂用低沸点溶剂带除时，高沸点溶剂或者通过夹带方式除去，或者与低沸点溶剂形成共沸物除去。可以使用不止一种共沸物蒸馏的方式。例如，用乙醇来除去醋酸会需要更多的时间，因为醋酸和乙醇不会形成共沸物，也可以先用甲苯去除醋酸，再用乙醇去除甲苯。但是，如果反应能在乙醇中进行，那么会更快。
8.工艺过程中过程控制的影响
当工作人员可能会暴露在热反应（例如分层反应和取样反应）中时，操作需要被密切监控。通常进行这样操作的设备会有温度上限，在50~70 ℃之间。因此，对一个高温反应取样进行监测需要时间冷却至安全温度，如果反应未结束，那么需要额外的时间将反应体系升至完成反应所需的温度。在试点车间取样监测需要2~4 h的时间，包括取样到实验室中进行分析，准备和排列样品，最后还要和试点车间进行结果讨论。（如果样品在淬灭前不稳定或淬灭时易分解，那么假性结果可能会出现。）相反地，在线分析可以给出几乎瞬时的结果。过程控制是QC成本的一部分，可以是原料药中CoG的30%。因此，过程控制的取样和使用应该减少。
离线分析所需的时间会导致工艺设备中产品的分解。尽管在线、实时监控可以减少确定反应结束所需的时间，但放大时淬灭并不是瞬间完成的，使用二级溶剂的方法可以在放大时更好地控制反应情况。清除试剂是一种很方便的利用不同程度反应性来减少杂质的方法。
9.使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题
为了有效地操作使用挥发性溶剂、挥发性反应物或产生挥发性副产物，控制这些化合物所处的位置尤为重要。出于需要，可以密封容器以保存挥发性组分。为了除去挥发性组分，反应体系可能会形成喷雾或回流，或容器可能在减压条件下使用。出于安全考虑，气态试剂如氢气以高压状态保存于专业设备中。二甲基硫醚极易与溶剂共同蒸馏除去。通常情况下，剧烈搅拌、通入氮气和在反应体系上方留出大量的空间可以加速易产生挥发性副产物的反应。在使用易挥发试剂或产生易挥发副反应的反应中，顶部空间的考虑是一种很有效的操作方式。
注意：使用泵吸的方式加入挥发性组分如HCl溶液和二氯亚砜，会从反应器中带除部分组分。损失的组分可能会对操作产生不利影响并污染设备。在通入设备前应检查多种组分和混合物的相容性。例如，THF与NBR树脂制备的垫圈不相容。
10.有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题
简单的后处理和分离过程可以产生适合需求的稳定工艺。直接从反应混合物中以合适的纯度和收率将产物结晶出来，由于同时减少了废弃物和人工成本，CoG也同时减少，在未达到废弃物的处理成本显著提高和人工成本显著降低之前，降低人工成本对减少CoG的影响更大。直接分离避免了后处理过程中萃取时间的消耗，潜在地使设备空闲下来可用作他用。尽管直接分离的收率比经过萃取-重结晶的步骤收率稍低，但是由于人工成本的减少，通过直接分离来制备产品的CoG可能还会更低。
注意：工艺流的每一次转移都给了泄露（通过重力或压力下转移）以及通过接触到外来组分（如使用泵转移时吸吸进的空气）而导致污染的机会。直接从反应器中分离产品可以减少物理上的损失和污染。
后处理的萃取过程可以提供有效的途径来除去杂质并更有效地分离产品。通常情况下从水相中萃取产物最多经过3次萃取操作。如果需要萃取超过3次，可以使用连续萃取装置，Karr往复板塔实现均匀混合。Pldbielniak离心机可用于盘尼西林的快速分离（盘尼西林在萃取条件下极易分解）。CINC液-液离心分离机占地空间小，可以用于实验室和试点车间内。
注意：萃取通常优先于通过过滤除杂。萃取操作可以在反应容器中进行，而过滤还需要其他的设备（过滤器、接收器和传输管道）和更多的操作。过滤器容易被塞住，导致工艺过程的延迟。但如果萃取需要大量的溶剂，那么会倾向于选择过滤。如果产品对水敏感，更倾向于选择能溶解少量水的溶剂。例如，比起乙酸乙酯，更倾向于选择乙酸异丙酯。
结晶过程中更多的溶剂会减少时空效率，但一般情况下重结晶过程中溶剂少会要求过滤时对温度严格控制，这样才能达到可重复的收率。过滤时用大约为两倍湿润滤饼体积大小的溶剂洗涤，通常是一种有效的手段并使用了最少的溶剂。
为便于后处理和分离操作，两相混合物如液-液或固-液通常比三相混合物更易进行。通常通过加热或加入更多溶剂的方式来溶解不想要的固体。加入更多溶剂后Vmax变大，但是便利的工艺条件包括有效的热量和质量转移，都比减小Vmax更为重要。
注意：早在工艺开发阶段就需要认识到，后处理过程中有多少当量或过量的试剂需要淬灭以及副产物会如何影响操作。
11.公斤级实验操作中还需考虑的问题
在千克级的放大实验中，任何有用的技术都可以被使用，比如可以通过加料漏斗添加固体试剂。后处理过程与实验室相似，比如使用硫酸钠或硫酸镁来干燥萃取液，旋蒸除去溶剂和研磨油状物及固体。（需要注意的是极性化合物可能会吸附于干燥剂。）
千克级放大实验中的注意事项：
确保所有设备都可在通风橱中操作且尺寸符合通风橱大小（包括搅拌桨的长度）；
安置集水池以防容器破裂；
在加入（热）溶液前测量玻璃仪器的体积；
使用精密过滤方式除去不溶性杂质；
意识到操作可能需要更长时间。
高效工艺条件开发的一个重点是如何预测和避免问题。有些问题可以良好地预测和解决：如果多相反应速度很慢，可以加快搅拌速度。后处理过程中快速加入高浓度氢氧化钠溶液中和反应会导致酯水解，所以在放大时需慢速滴加。评估其他问题的影响则需要做一些实验。例如，快速滴加氢氧化钠会形成多少羧酸盐，而这些羧酸盐可以存在多少的量才不会影响常规操作？基于实验室的实验从而知道对下游加工过程的影响，可以避免放大时要进行给人带来巨大压力的排查。工艺耐受性的研究可以定义长久实验可接受的范围和所需要或正常操作的范围。根据需要，应急计划可以重新定义工艺过程。例如，如果一个反应没有到达需要的过程控制终点，也许可以简单地增加搅拌时长；如果需要补加试剂，最佳用量、加料顺序和加料温度都需要重新设定。其他注意事项可以在试点车间或生产车间放大之前进行讨论，比如需要时关键试剂的加料过程能否停止或继续。当批量处理失败时，开发一项工艺能够返工已经分离的产品可以节省时间。成功的放大过程是因为注意细节。可以收集更多的细节问题，设计成最快最有效的工艺条件，加速原料药的开发。
