DMF与试剂混合时存在安全隐患
说起N,N-二甲基甲酰胺（DMF），大家首先会不假思索地想到这是一种常用的溶剂。的确，均相反应中反应物能在溶剂中良好地溶解是给定反应高效进行的必要条件。这种化合物在室温下为无色透明的液体，带有轻微的鱼腥气味（来源于其中痕量的NHMe2）。作为高极性的非质子型溶剂，DMF能与水及大部分常见的有机溶剂混溶，溶解多数有机化合物，甚至是一些无机盐，因而在有机化学反应中具有非常广泛的应用。下表列出了一些DMF的物理常数及热力学数据。
DMF的物理常数及热力学数据
早在1893年，法国化学家Albert Verley将二甲胺盐酸盐（NHMe2·HCl）与HCOONa混合后加热，通过蒸馏的方法首次制备得到DMF。随着时间的推移，人们相继开发了多种方法来大规模合成DMF。目前主要有两种化学合成工艺用于工业化生产，其基本反应过程如下：一种是从MeOH出发，在NaOMe等碱的催化作用下与CO发生插羰反应，并蒸馏分离出HCOOMe中间体；后者与Me2NH混合，在高温、高压下生成DMF与MeOH的混合物；随后借助汽提装置除去MeOH，粗产品进一步在常压下分馏便得到DMF纯品。还有一种策略则是直接使用CO对Me2NH进行羰基插入形成目标产物，反应需要在特定的碱或过渡金属催化剂的参与下完成。
制备DMF的两种化学合成工艺
DMF在有机合成领域的需求量逐年递增，除了用作溶剂，还可作为重要的合成砌块参与不同类型的转化。例如，经典的Vilsmeier-Haack反应便可利用这种结构作为甲酰基（CHO）来源，结合POCl3、SOCl2、(COCl)2等酰卤化合物，实现富电子（杂）芳香烃的甲酰化。2010年，韩国科学技术院（Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)）的Sukbok Chang教授还将NH3·H2O溶于DMF中，后者在CuBr2的作用下单电子转移（SET）得到亚铵阳离子中间体，并进一步在O2的氧化下与NH3反应原位形成氰基，由此完成了Pd催化芳香烃的C-H键氰化。在其他给定的反应体系中，使用DMF还能在分子中引入羰基（C=O）、二甲氨基（NMe2）、二甲氨甲酰基（CONMe2）等各种片段。
NH3/DMF作为氰基来源实现芳香烃的C-H键氰化
DMF作为合成砌块参与不同类型的转化
这种化合物中的羰基O原子对金属中心具有一定的配位能力，有时甚至可以取代过渡金属配合物中的PPh3，因而也可作为配体在金属有机化学领域得到应用。另外，DMF在某些反应中还能发挥有机分子催化剂的作用。2011年，南京工业大学的朱红军教授便报道了一种简单高效合成4-氯-3-氧代吡唑的方法。其间涉及SOCl2对3-氧代吡唑的4位选择性C-H键氯化，反应需加入催化剂负载量的DMF促进芳香亲核氯化发生。
DMF作为催化剂促进SOCl2对3-氧代吡唑的C-H键氯化
DMF在有机化学反应中能扮演多种角色。恰恰是因为如此，作为溶剂大量使用时人们要格外留意这种化合物是否会与反应组分相互作用。假使反应过程中会释放大量的热，便需要采取相应的措施避免安全事故出现，尤其是反应规模较大的情况。许多人都知道，放热反应释放的热量会导致体系温度升高，此时需要使用冷却装置尽可能维持其温度恒定，确保目标化学转化正常进行。而如果放热速率过快，反应温度又得不到行之有效的控制，便可能发生次级反应（secondary reaction），进而导致反应失控甚至爆炸。
反应温度控制与实验安全的关系示意图
DMF在室温下相对稳定，在大家的印象里，获取无水DMF溶剂需要在减压蒸馏的条件下进行。假使直接加热至沸点（153 ℃），这种化合物会缓慢发生脱羰分解形成Me2NH和CO，事实上，纯净的DMF具有良好的热稳定性，美国Corteva Agriscience公司（原陶氏杜邦农业事业部）的杨强博士利用差示扫描量热仪（DSC）分析了DMF在高温下放热分解的情况，发现其在N2氛围下加热至400 ℃并未出现明显的分解，换用加速量热仪（ARC）也得到了类似的结果。平日制取无水溶剂时之所以会发生上述分解的情况，主要在于蒸馏体系中还存在具有一定碱性的干燥剂（如CaH2）。
纯净的DMF在高温下放热分解的情况
自上世纪60年代起，大规模合成工艺中因DMF引发的安全问题层出不穷。杨强博士收集了这些案例并将其中带来隐患的反应组分进行分类，大体将其归纳为酸、碱、含卤化合物、氧化剂、还原剂等几类物质，同时还对其与DMF混合后的热力学数据进行定量分析。相关内容发表在化学期刊Org. Process Res. Dev.上，为读者提供详细的数据和参考。当然，介绍这篇文章的目的不是带大家看热闹，我们将按照以上类别逐一讲解对应的反应物与DMF混合时可能存在的问题，由此引起大家的重视，避免重蹈覆辙。
酸
上文我们提到，DMF可用作合成砌块在分子中引入NMe2。DMF在Brønsted酸的作用下能分解产生Me2NH，不少工作的确曾利用这种方法原位得到Me2NH，进而完成后续转化。例如，2011年，大连理工大学的段春迎教授团队报道了一种Cu催化苯并噁唑C-H键氧化胺化的方法，其中Cu(OAc)2·H2O作为Cu催化前体，O2用作氧化剂。如果要对底物的2位进行二甲胺化，人们便可将DMF与苯甲酸混合作为Me2NH来源，最终能以中等至良好的收率得到目标产物。
DMF在苯甲酸的作用下原位产生Me2NH用于苯并噁唑的氧化胺化
不过，反应形成Me2NH的同时还会得到HCOOH，尤其是加入含水的Brønsted酸（如H2SO4、HCl水溶液），或是体系本身便含有一定量的H2O，酸性越强DMF水解也越迅速。HCOOH在多种催化活性物种的作用下都有可能分解为CO、CO2、H2气体，导致体系压力升高，反应规模较大时则存在一定的安全隐患。
浓HCl/H3PO4：杨强博士分别测定了浓HCl（37 wt%的水溶液）、H3PO4与DMF混合的放热情况。前者在室温下便能剧烈地反应，升高温度（60 ℃）更甚；后者利用DSC分析，在加热温度较低（32 ℃、140 ℃）时表现为吸热过程，但超过253 ℃便开始放热。定量测试结果如下表所示。
浓HCl、H3PO4与DMF混合及SO3-DMF复合物在不同温度下放热分解的情况
SO3-DMF复合物：安全事故不止存在于开设的反应中，有人还报道了SO3-DMF复合物在存储时发生爆炸。这种试剂已商品化，广泛用于大规模的磺化反应。究其原因，人们推测可能是因为存储过程中SO3与水汽接触形成H2SO4，后者促使DMF分解为CO等气体。杨强博士同样借助DSC对SO3-DMF复合物样品进行分析，在空气氛围下随着体系温度升高，114 ℃和228 ℃时这种试剂分别出现了明显的放热现象。需要强调的是，很多市售的SO3-DMF复合物并未明确指出这种隐患。
当然，以上例举的几种反应组分只是冰山一角。大家在使用其他Brønsted酸时同样要留意类似的问题，尤其是强酸。假使选择DMF作为溶剂时无法规避此类化合物，则需在设计反应时实时监测体系，控制其温度和压力，确保万无一失。
